2021年12月15日に「免疫スペシャル! ウイルス・菌の侵入を食い止める話題の“粘膜免疫”とは? ~防御力のカギを握る食品関連成分を探る~」と題したセミナーが開催された。セミナーでは、免疫研究のトップリーダーである国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所ワクチン・アジュバント研究センターの國澤純センター長と京都府立医科大学大学院医学研究科生体免疫栄養学講座の内藤裕二教授が登壇。セミナー内容から、私たちがこの時期特に注意したい感染症への砦となる「粘膜免疫」の重要性とその力を維持するポイントをお伝えする。

協力:大塚製薬

國澤純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 ワクチン・アジュバント研究センターセンター長
國澤純 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 ワクチン・アジュバント研究センターセンター長
ワクチンマテリアルプロジェクト&腸内環境システムプロジェクトプロジェクトリーダー併任。大阪大学薬学部薬学科卒業、同大学院薬学研究科博士課程修了。東京大学医科学研究所客員教授、大阪大学招聘教授、神戸大学客員教授、広島大学客員教授、早稲田大学客員教授などを兼任。感染症やアレルギー炎症性疾患に対する粘膜ワクチンの創出に取り組む
内藤裕二 京都府立医科大学大学院医学研究科 生体免疫栄養学講座教授
内藤裕二 京都府立医科大学大学院医学研究科 生体免疫栄養学講座教授
同大附属病院内視鏡・超音波診療部部長。京都府立医科大学卒業。炎症性腸疾患、腸内細菌叢、消化器学を専門とする。京丹後長寿コホート研究など腸内細菌叢研究の第一人者でもある。近著に『すべての臨床医が知っておきたい腸内細菌叢』(羊土社)などがある

病原体の侵入口でパワフルに働く「粘膜免疫」

 空気が乾燥し感染症が流行する季節。思いがけない感染で体調を崩さないためにも、免疫を維持しておきたいもの。そこで重要なキーワードになるのが「粘膜免疫」だ。

 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所ワクチン・アジュバント研究センターの國澤純センター長は、「マスク、うがい・手洗いや鼻・口を触らない、といった感染対策がなぜ大切なのでしょう。それは鼻や口がウイルスや細菌といった病原体の侵入口だからです」と説明する。

 指の皮膚などの表面は多層構造になっていて病原体は容易に侵入できないが、喉や鼻、さらに奥にある腸粘膜はいずれもたった1層の細胞で覆われた構造。「薄くて物理的に脆弱な状態だからこそ、粘膜組織には粘膜免疫という独自のバリア機能が発達しているのだと思われます」と國澤センター長。

 粘膜免疫の仕組みは、図のようにさまざまな免疫物質が助け合い作られている。

1.まず、病原体の侵入口となる「粘膜」表面で、ネバネバした粘液や「IgA(免疫グロブリンA)」、抗菌ペプチドなどが待機し、病原体が粘膜に入り込む前に排除する

2.それでも粘膜をかいくぐって病原体が侵入すると、“免疫の司令塔”と呼ばれる「樹状細胞」が病原体固有の情報を収集し、まわりにいる免疫細胞に伝える

 「このとき、病原体の顔を覚えて粘膜内で作られるのがIgAで、次に同じ顔の病原体がやってきたときにすぐに反応し排除します。さらにIgAは粘膜の壁を越えて外界である腸管や唾液中にも分泌され、粘膜内への侵入を強力に阻止します」(國澤センター長)

 IgAを産生する抗体産生細胞のユニークな点は、小腸にある「パイエル板」という免疫細胞が集まる場所で働き始めても、ここを起点に全身を巡り、再び小腸に戻る「ホーミング」という作用を発揮すること。「全身を巡りながら鼻や口、喉など離れた場所でもIgAの産生を促し、全身の粘膜免疫を補強することがわかっています」(國澤センター長)。

粘膜の表面はネバネバの粘液層が覆う。病原菌がこの層に近づくと、粘液中に待機するIgA(免疫グロブリン)や抗菌物質が病原体を攻撃し、粘膜内への侵入を阻む。粘膜まで病原体が侵入すると、腸管では、小腸粘膜にある「M細胞」が病原体を呼び込み、その下にある「パイエル板」という免疫細胞が集まった組織に送り込む。すると、司令塔である「樹状細胞」が病原体を待ち受け、その情報を収集。情報を受け取ったB細胞は抗体産生細胞となり、IgAを作る。産生されたIgAは粘膜をくぐり抜けて腸管内で病原体をつかまえ、無力化するよう働く。さらに、一部の抗体産生細胞は全身を巡って鼻や口、喉など全身の粘膜で同様の防衛部隊を作り、再び小腸に戻る。これを「ホーミング」という。病原体が鼻や喉から侵入した場合、これらの部位の扁桃やリンパ節にある司令塔が起点となり、全身の粘膜免疫を活性化する。(図/國澤センター長の資料をもとに改変)
粘膜の表面はネバネバの粘液層が覆う。病原菌がこの層に近づくと、粘液中に待機するIgA(免疫グロブリン)や抗菌物質が病原体を攻撃し、粘膜内への侵入を阻む。粘膜まで病原体が侵入すると、腸管では、小腸粘膜にある「M細胞」が病原体を呼び込み、その下にある「パイエル板」という免疫細胞が集まった組織に送り込む。すると、司令塔である「樹状細胞」が病原体を待ち受け、その情報を収集。情報を受け取ったB細胞は抗体産生細胞となり、IgAを作る。産生されたIgAは粘膜をくぐり抜けて腸管内で病原体をつかまえ、無力化するよう働く。さらに、一部の抗体産生細胞は全身を巡って鼻や口、喉など全身の粘膜で同様の防衛部隊を作り、再び小腸に戻る。これを「ホーミング」という。病原体が鼻や喉から侵入した場合、これらの部位の扁桃やリンパ節にある司令塔が起点となり、全身の粘膜免疫を活性化する。(図/國澤センター長の資料をもとに改変)

IgAは粘膜免疫の土台となりその機能を支える

 病原体の侵入から常に体を守ってくれる粘膜免疫だが、誰もが同じようにその力を発揮できるわけではない。粘膜免疫を始め免疫機能には非常に個人差が大きい、ということが近年の研究によってわかってきたそうだ。「同じ病原体に感染しても、発症し重症化する人と発症せず症状もない人がいます。また、同じワクチンを接種しても、抗体が高く産生される人、あまり産生されない人、さらには、副反応として発熱する人、しない人がいます」(國澤センター長)。

 では、どのような要因で粘膜免疫の働きは低下してしまうのだろうか。

 免疫低下の原因となる代表的な病気が、糖尿病だ。粘膜免疫を発揮する粘膜表面には病原体を阻むIgAを含む「粘液層」があるが、「糖尿病患者の腸管の粘液層は減少し、病原菌が容易に侵入しやすい状態になっていることが近年の複数の研究で報告されています」と、消化器を専門とする臨床医で腸内細菌叢の研究を行う京都府立医科大学大学院医学研究科生体免疫栄養学講座の内藤裕二教授は指摘する。

 粘膜免疫において主体的な役割を持つのが「IgA」。病原体にくっついて無力化したり、体内から除去する働きを持っているが、内藤教授はこのIgAの分泌が遺伝的に低い「IgA欠損症」の比率が高くなるほど各国における新型コロナ感染者数が増えている、というデータに着目し、論文を発表した[1]。「日本ではIgA欠損症の患者数が非常に少ないのです。日本人には何か特有の粘膜免疫の仕組み、あるいはそれに関わる生活、食生活要因が隠されているのかもしれないと考えています」(内藤教授)。

 國澤センター長は「腸管には体の半分以上の免疫細胞が集まっていて、IgAはそこでたくさん作られます。IgAはその人の免疫状態を反映する指標の一つとなり、同じ人の体内でもその分泌量は変化しています」と言う。

 IgAが低下する要因として気を配りたいのが「ストレス」である、と國澤センター長。

 「ストレスを感じるときや口を開けて眠ってしまったときなどは口がカラカラに渇きますね。こういうときには唾液量が減り、粘液層も薄くなっていると考えられます」

 内藤教授も、「ストレスで緊張すると私たちは無意識のうちに水を飲みますが、知らず知らずのうちに渇いた口を潤し、粘膜免疫を守っているのかもしれません。粘膜には、それを守る粘液とその中にあって病原体などの異物を外に押し出そうとする線毛、異物を攻撃する抗菌ペプチドという免疫物質も存在し、それらは常に宿主の状況に応じて動的に働き、感染をブロックしています。ストレスは、そういった粘膜組織の動的な因子の活動を一時的に止めてしまうのではないでしょうか。こまめに水分をとることや、マスクで口の中の湿度を高めることを意識したいですね」と話す。

食物繊維、ビタミンB1――不足すると粘膜免疫の防御力が低下する食品成分も

 粘膜免疫の司令塔ともいえる「パイエル板」がある小腸は、食事でとった食品成分を体内に吸収する場所でもある。実際に粘膜免疫は、食べたものの影響を大きく受けることがわかってきた。

 「ダイエットなどエネルギー摂取量自体が少ない状態は、免疫細胞の働きを低下させます」と國澤センター長も内藤教授も口を揃える。

 忙しい日々の中、食事内容が偏りがちな人は、食物繊維不足にも注意が必要。腸内細菌のエサとなる食物繊維を欠乏させた状態で飼育したマウスでは、腸管の粘膜を守る粘液層が薄くなり、病原体の侵入を容易にしてしまう、という報告がある[2]。内藤教授は、腸を守るように働く効用菌が好んで食べる水溶性食物繊維をマウスに与えることによって、食物繊維欠乏食によって薄くなった粘液層が復活することを確認[3]。内藤教授によると、「高脂肪食や抗生物質、ある種の薬剤によっても粘膜層を薄くする要因となることがあります」とのこと。

 一方、國澤センター長は腸内細菌や免疫に影響を与える食事の因子を調べる中で、ビタミンB1の働きを見いだした。「ビタミンB1が欠乏したエサで飼育したマウスは、腸管のパイエル板、脾臓、リンパ組織などの免疫機能を担う重要な組織が大幅に縮小し、ワクチンを打っても抗体がほとんど産生されませんでした(グラフ)。また、免疫細胞であるT細胞を作る胸腺も萎縮してしまいました」。

 ビタミンB1は、豚肉、酵母や小麦胚芽、大豆などに多く含まれる。なお、とり方には大切なポイントが。「ビタミンB1はアリシンという成分と合わさると腸管での吸収が促され、血中にも長くとどまります」(國澤センター長)。アリシンは、ニンニク、タマネギ、ニラなどに豊富なので、組み合わせて食べるよう意識するのがかしこい方法だと付け加えた。

ビタミンB1欠乏状態のエサで飼育したマウスはパイエル板が大幅に縮小し、B細胞やT細胞といった免疫細胞も減少していた。また、通常のエサで飼育したマウスと比較し、コレラ毒素ワクチン投与後の糞便中のIgA抗体量も大幅に減少した。(データ:Cell Rep. 2015 Oct 6;13(1):122-131.をもとに改変)
ビタミンB1欠乏状態のエサで飼育したマウスはパイエル板が大幅に縮小し、B細胞やT細胞といった免疫細胞も減少していた。また、通常のエサで飼育したマウスと比較し、コレラ毒素ワクチン投与後の糞便中のIgA抗体量も大幅に減少した。(データ:Cell Rep. 2015 Oct 6;13(1):122-131.をもとに改変)

 では、粘膜免疫を維持するために私たちが意識したい食生活とはどんなものなのだろう。

 内藤教授は100歳以上の百寿者が全国平均の約2.7倍と多い京都府北部の京丹後地域で腸内細菌叢の解析調査を行う中で、「高齢者の腸内細菌を調べたところ、都市部と比べて、全身の健康に有用な短鎖脂肪酸の一つ、酪酸を作る酪酸産生菌が特異的に多いことがわかりました」と言う。これらの高齢者ではインフルエンザ罹患者も肺炎で入院した人も少なく、体内で免疫機能が良好に働いていることが推測されたそうだ。

 「百寿者の食生活を調べると、魚をよく食べ、動物性脂肪の摂取比率が少なく、野菜や海藻、精製されていない全粒穀物などから食物繊維を多く摂取しています。日常生活での活動量が多く、早寝早起きで、概日リズムに合った生活をされている。ありきたりではありますが、健康的な暮らしというものが免疫維持の基本となる、ということです」(内藤教授)

 伝統的食生活の中で特徴的な漬物などの発酵食にも腸に有用な菌が含まれ、プロバイオティクスといわれて注目されている。「中には、粘膜免疫の立役者であるIgAの産生を促進し、風邪の発生率を抑制することが確認された乳酸菌もあります。乳酸菌が持っている特定の物質を腸管の免疫細胞が認識することでIgAの分泌が促進される、と考えています。不思議なことに、IgAは口腔内や消化管の粘膜表面という戦いの現場に出るときに病原体をつかまえる手が増えて、捕獲力を増すこともわかっています。発酵食に含まれる乳酸菌などにより多様な腸内細菌叢が形成されることによって、トータルで免疫を維持していくことができます」(内藤教授)。

 「よく、免疫力を高めよう、という言葉が使われますが、この言い方は必ずしも正しくありません」と國澤センター長。私たちは、常に変化する環境に応じて免疫力が適切に働くことを目指すべきだと強調します。

 例えば、病原体の排除に対しては免疫がしっかりと働くことが必要だが、病原体に対する免疫が強まりすぎて暴走する「サイトカインストーム」が起こると、感染症が重篤化することもある。花粉症や食物アレルギーなどのアレルギー症状も、異物に対する過剰な免疫反応が原因だ。

 「免疫は、何に対しても高めればよいというものではなく、免疫のバランスが整った状態を作る、というものを目指したいですね。IgAは唾液や粘液中に出ることで病原体やアレルゲンにくっつき、体内への侵入を阻止しているという点に着目しています。これらが侵入して免疫が動き出す前に抑える機能を持っているのです」(國澤センター長)

 絶えず私たちを異物の侵入から守っている“体内のマスク”ともいえそうな粘膜免疫。その働きは局所から全身へと巡っていることや、粘膜免疫が適切に働くためには、規則的な生活や適度な運動、睡眠、そしてバランスの良い食事から幅広く栄養をとることが重要だということを再認識できたセミナーだった。

[1]J Clin Biochem Nutr. 2020 Sep;67(2):122-125.
[2]Cell Host Microbe. 2015 Oct 14;18(4):478-88.
[3]J Nutr Biochem. 2006 Jun;17(6):402-9.

取材・文/柳本 操 写真/田中勝明 図版作成/RINTO DESIGN 構成/大霜佳一(remix.inc)

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